2058年，人们安居乐业，科技高度发展，脑机系统（人脑与计算机互联）早已走入人们的生活。在白洋市一家叫做“绿洲”的脑机系统科技公司，在不断深入研究人脑世界（脑宇宙）时，发现了一种奇怪的症状，他们称之为“蜂群症”。为了遏制“蜂群症”的蔓延，众多平凡英雄前仆后继，一段波澜壮阔的故事就此拉开帷幕。
该作以近未来的日本为舞台，讲述运用最新技术、最高时速 500km/h 次时代赛车比赛“NEX Race”，以及突然被拉进比赛世界的主人公少女轮堂凛。
本作はTVスペシャルとしては初めてTVシリーズからの素材流用を行っており、第4シリーズの準レギュラーである少女富豪レベッカ・ロッセリーニとMI-6のニクスが初登場した第1話「ルパン三世の結婚」と第3話「生存率0,2％」を流用することでTVシリーズを見ていない視聴者に彼らを紹介し、さらに新作パートを追加することで本作オリジナルの仮面伯爵と名乗る人物とルパン三世の「カリオストロ伯爵の遺産」を巡る心理戦・争奪戦を描いている。このため、キャラクターデザインや作風は第4シリーズとまったく同じとなっている。 サブタイトルの「イタリアン・ゲーム」はチェスの序盤定跡の名称であり、イタリアを舞台としていることと、仮面伯爵が「遺産」を巡る各勢力をチェスの駒に例えたことによる。なお、本作のターゲットとなる遺産を残した「カリオストロ伯爵」は18世紀のヨーロッパに実在したアレッサンドロ・ディ・カリオストロであり、1979年公開の劇場映画第2作『ルパン三世 カリオストロの城』の敵役として登場したラザール・ド・カリオストロではない。
不死少年陆沉身陷混沌域绝地百万年，只能依托庞大魂力以神识游历诸天万界，但每次游历之后都会陷入长久的沉睡中。历经无数年的暗中布局，改变命数轮回，终于在又一次苏醒后，于神魔墓园脱困而出，如龙入海。时过境迁，昔日被迫收下的徒弟竟成了修为通天的大帝，好心收养的小女孩已成为镇压一界的仙子，就连随手捡的一只癞皮狗，也已成为一宗之祖。诸天万界，天地为局，众生为子，对抗十二苍天，一切都在他谋划百万载的旷世奇局之中！
男主姚跃是耀阳皇城内政治家族姚家的私生子。更不幸的是，姚跃还是个傻子。他却变成了大家族政治联姻的牺牲品。这事一度成为了耀阳皇城内最大的笑饼。由于豪门利益纠纷，姚跃被人陷害差点死在了禁地绝妖渊当中，但机缘巧合之下，他被远古天妖皇之血入体改造了体质，从此他的人生彻底改变，他踏上了镇杀异族，统领万妖，振兴人族的霸者之路。接下来他又在各大皇室学院安排的对战任务当中，以弱击强杀出一条血路，成为了年青一代当中的顶尖人物。
小智（韩波 配音）、小仁（刘沛 配音）和小勇（泽飞 配音）本来拥有着英俊的外貌并引以为傲，哪知道在凡间平乱之时却因为沾染了俗气而变成了三个莽撞大汉。不仅如此，不能完成任务的三人无法回到天庭，流落在人间，更遭遇了战乱被强征入伍，随时都有丧命的危险。 三人得知，想要恢复从前的容貌，唯有依靠真爱。并且得知吸走时间真爱的，是名为“三无战神”的吕布。可是，吕布的实力实在是过于强大，小智一行人屡屡挑战，却都落得一个失败的下场。最终，他们发现了吕布的弱点，并且集结世人，将所有的真爱送入吕布空洞的内心，最终将其打败。
瀛洲界内，诸子百家，唐诗宋词，皆有书灵。在《唐诗三百首》中醒来的书灵顾七绝，骑着《山海经》的神兽驳， 与为了养活自己和一群妹子而努力奋斗的乐五音一起踏上了一条寻找唤醒其他书灵的道路。
自己的阳台栏杆上出现了像被单一样挂在上面的少女，这种非现实的情节出现在了上条当麻的眼前。虽然在这个城市——最先进科学引导的学院都市中，超能力已经可以通过科学技术创造出来，但是眼前这位自称“茵蒂克丝”的少女还是把上条当麻吓了一条。茵蒂克丝自称因拥有十万三千本魔导书而被魔法师追杀，而上条当麻靠自己的超能力也认定了少女的魔法。少女以危险为由离开上条家，上条如往日一般去学校学习，但放学回家，却发现茵蒂克丝倒在血泊之中。在科学与魔术交叉的世界中，上条当麻与茵蒂克丝的故事开始了。
