日本侵略军占领北平，“白家老号”百草厅的秘方成为日军觊觎的对象。决心与日寇周旋到底的白家七爷白景琦（陈宝国饰），当晚就与李香秀（江珊饰）秘密转移了秘方，却遭到杨九红（何赛飞饰）等人的一致反对。坚持抗日的七爷孙子白占元（佟瑞欣饰）逃往解放区参加了八路军。七爷以商会会长的身份，将大批禁运的药品，偷运到抗日前线和解放区。七爷身陷囹圄，李香秀多方斡旋，终判七爷无罪。终于日本投降，举家欢腾。解放大军开进北平，白府上下均受到深刻的思想教育。在“公私合营”运动中，七爷将珍藏百年的“白家秘方”献给了国家。然而白府却因分割家产而人人反目，七爷目睹家中的种种不幸，立下遗嘱，将财产捐献给故宫。 由中国著名电影导演郭宝昌出任编剧和导演的《大宅门2》，不仅继续启用演员阵容强大的原班人马，又增加了江珊、刘蓓、俞飞鸿、王茜、刘斌、佟瑞欣等一批实力派新生力量。在本辑中故事继续围绕医药世家白府展开。这个跟随民族国家一起沉浮变化的大家族，忠实地反映也一同见证了清末、民国、军阀混战、解放等时期的历史过程。
故事发生在抗日战争中期，这时的时局为敌我僵持阶段。日军在北线遭我军阻击，他们绕到西线，妄图迂回包抄战时的陪都重庆。日军西进必经大漠深处的白马镇，而此时白马镇振威镖局刚刚易主连德奎（连奕名 饰）手中，掌门不久，因大意连德奎遭汉奸张秉昌陷害并被逐出师门。流落江湖的连德奎联手土匪刘答应（王佳宁 饰）招兵买马，做起了赏金杀手，连续击败雪狼谷周边几路悍匪，打的日军骑兵望风而逃、丢盔卸甲，成为名噪八方的沙漠枭雄。国共双方对这支武装都展开了攻势，都想收编到己方所用，军统特工杨奕仁（马杰 饰）与中共特派员赵四海（杜淳 饰）更是暗战迭起......
明朝万历三十七年，江南蠹县县城，接连发生凶案，死者身份各异，彼此毫无关联，尸体被布置成离奇的姿势，每个案发现场都留有一句话。作为第一个受害者的徒弟，小捕快曲三更协同小伙伴展开调查，随着调查的深入，三教九流、士农工商各色人等纷纷登场，迷雾重重之中，二十年前的一宗旧案浮上水面。究竟凶手会是何人，又有怎样的目的？
心医叶平安（刘诗诗 饰）为一桩旧案寻至圣都，因擅用心计，被人视作“巫女”，人人避之不及。大理寺丞元少城（窦骁 饰）出身邙沟贱民区，他冷峻狠戾，时刻抓住机会向上爬。此时，圣都突发命案，一朝廷命官惨死家中。叶平安曾为其治疗失眠顽疾，且正好出现在命案现场，因此被视作杀人凶手。元少城看出此案蹊跷，但仍将叶平安置于死地，以作自己晋阶的“投名状”。可任谁也想不到，叶平安早已在她的复仇之路上，下出了布局的第一颗棋。
小城桦林，此时，出租司机王响（范伟 饰）做梦也没想到，他还有机会遇到一个他此生最想遇到，又最怕遇到的人。是仇人还是故人？遇到了，就得有交代，给自己，也给儿子。 小城桦林，彼时，火车司机王响意气风发，开得了二十挂的钢铁巨兽却管不好鸡毛蒜皮的三口小家，工厂摇摇欲坠，危机处处紧逼。 一包身份未明的碎尸像一块石头砸在桦林的水面上，也砸在王响的头脑里，这片涟漪一荡就是20年，荡到秋叶泛黄，从未停歇。 迷失的父亲，死亡的恋人、重逢的老友，因一个未解的谜题被困在三个不同的时代里，只为追寻一个跨越了过去、现在、未来的真相，当谜底揭开时，时空融为一体，在漫长的季节里只剩命运的挽歌。
