赵默笙（唐嫣 饰）一直暗恋着高材生何以琛（钟汉良 饰），一段单纯美丽的校园爱情眼看着就要在两人之间展开，就在这个节骨眼上，和何以琛没有血缘关系的妹妹以玫（菅韧姿 饰）突然出现，让一对有情人擦肩而过，之后，赵默笙负气前往美国，两人再无联系。 一转眼七年过去，如今已经成为一名出色摄影师的赵默笙再次遇见了何以琛，此时的赵默笙才发现，自己一直都没有忘记这个自己最爱也是伤害自己最深的男人。可是，今非昔比，如今的赵默笙和何以琛都早已不是曾经的青葱年少，接踵而至的意外，剪不断理还乱的过往，在巨大的压力和阻碍面前，这一对罗密欧朱丽叶式的情侣能否坚持他们的选择，再度走到一起？
单纯善良的中二少年王逸川因为长相帅气，专业扎实。考上了东南艺术学院的表演系。从而遇见了以后要在一起生活四年的室友们。有同样长相帅气，却因为身高时常感到不自信的段仕杰。辍学两年，带有毒舌属性的戏美潮人陈东东，以及在教授父母的压力下从小优秀到大的16岁少年，戏文专业的顾书恒。他们一起经历了学业上的打击，情感上的困扰。在相爱相杀中，结成了兄弟。大一的上学期结束了，宿舍灯火落在时光旧巷里，照亮了他们的青春。
日本侵略军占领北平，“白家老号”百草厅的秘方成为日军觊觎的对象。决心与日寇周旋到底的白家七爷白景琦（陈宝国饰），当晚就与李香秀（江珊饰）秘密转移了秘方，却遭到杨九红（何赛飞饰）等人的一致反对。坚持抗日的七爷孙子白占元（佟瑞欣饰）逃往解放区参加了八路军。七爷以商会会长的身份，将大批禁运的药品，偷运到抗日前线和解放区。七爷身陷囹圄，李香秀多方斡旋，终判七爷无罪。终于日本投降，举家欢腾。解放大军开进北平，白府上下均受到深刻的思想教育。在“公私合营”运动中，七爷将珍藏百年的“白家秘方”献给了国家。然而白府却因分割家产而人人反目，七爷目睹家中的种种不幸，立下遗嘱，将财产捐献给故宫。 由中国著名电影导演郭宝昌出任编剧和导演的《大宅门2》，不仅继续启用演员阵容强大的原班人马，又增加了江珊、刘蓓、俞飞鸿、王茜、刘斌、佟瑞欣等一批实力派新生力量。在本辑中故事继续围绕医药世家白府展开。这个跟随民族国家一起沉浮变化的大家族，忠实地反映也一同见证了清末、民国、军阀混战、解放等时期的历史过程。
公元626年，大唐都城长安内突然异象丛生，疑案四起，人心惶惶。大理寺成立调查组，调查这些看似怪力乱神的事件，成员囊括通晓伽罗术的萨摩多罗，超强分析能力的卿李郅，熟练的制造火药并操作连环火枪的黄三炮，精通各类武器的公孙四娘，“人版移动书库”上官紫苏，医学鬼才仵作谭双叶。在接二连三的诡谲案件中，调查组原事实真相，破除坊间迷信。如“地狱古井”村民们正在逃离被诅咒的东水村；“雷公判案”老爷和书生皆被雷公劈死。随着调查逐步深入中，众人渐渐发现，黑伽罗妄想用卑劣的手段企图颠覆和谐的大唐。最终邪不胜正，调查组彻底击碎了黑伽罗的邪恶阴谋。少年们除了那份不变的热血豪情，更多了一份坚定的守护家与国的责任之心。
20世纪初的上海，留法归来的同窗仼天翔（陈勋奇 饰）、何非凡（刘锡明 饰）结识进步报人钟学仁（陆鸣书 饰），钟力邀他俩加盟，不料杀手突然杀死钟学仁，仼、何被当成疑凶被捕入狱。身为商界名流的何父（姫麒麟 饰）很快将儿子接出狱中，历经层层周折，仼天翔也回到阔别多年的家中。由于家庭出身不同，人生观自然也不同。加盟《先锋日报》后，仼天翔本着报人的良心深入最底层采访，加上何非凡的小说连载，该报一夜之间成了上海滩新闻界的龙头老大。后来，俩人的世界观走向了两极，一个用手中的笔作为针砭时弊的武器为民呼吁，另一个则迎合陈腐的花花世界违心粉饰太平。志不同则道不合，当年的同窗好友最终游离在亦正亦邪、黑白不分的漩涡之中......
简兮（袁姗姗 饰）自小和祖母过着相依为命的生活，在祖母无微不至的呵护下，简兮成长为了一个坚强而又乐观的善良女子。长大后的简兮决定去寻找自己的亲生母亲，哪知道不仅被生母拒之门外，还惨遭冷嘲热讽。然而，这并没有令简兮感到绝望，对表演充满了热情的她选择走上了演艺的道路。 凭借着过人的天赋和不懈的努力，简兮的表演终于获得了观众的认可，攀登上事业高峰的她名利双收，还认识了名为唐斐（陈晓 饰）的男子。唐斐浸淫演艺圈多年，早已经对其中的尔虞我诈心灰意冷，简兮的出现让他对人性逐渐恢复了希望，两人由最初的相互看不顺眼转变为了惺惺相惜。
1938年6月，武汉会战爆发，抗战局势危急。军统特工谢庚杨自作主张，将长期秘密关押的中共特工孟庆凡“盗出”监狱并射杀江边，抛尸江中，顺水飘到日军阵地。 孟庆凡身上携带着一份谢庚杨伪造的假情报，使日本人相信苏联人将会出兵中国东北，进攻武汉的步伐被迫放缓。由于准备仓促，谢庚杨的计划出错，日本特工佐藤坚信这是中国人的阴谋。他亲自到武汉验证情报真伪。死里逃生的孟庆凡从日本人的拷问中，得知了这份计划会对中共造成伤害。他冒死逃离日军营地，返回武汉进行阻止。“谎言计划”被提交到国共高层面前。 为了武汉抗战，国共决定携手完成“谎言计划”。为了弥补计划瑕疵，八路军女播音员马小茴被安排与孟庆凡假扮夫妻，两人接受日本人的考验。 国共双方情报精英，与日本最精锐的特工人员，围绕着这份谎言计划，在武汉展开了一场搏斗。
家庭条件优越的戴希希一心只想早日嫁人、相夫教子，在闺蜜丁荟桥的推荐下找到了婚礼策划师温如雪，却在筹办婚礼时被分手；久经情场的温如雪一直倡导及时行乐，看似放荡不羁实则很有原则；热衷于二次元文化的温小阳忍受不了澳洲求学生活，肄业来上海投靠姐姐温如雪；又美又飒的事业女强人丁荟桥把工作当做自己人生最重要的目标；从小就生活不幸的漫画少女齐悦机缘巧合下与温小阳相识，彼此引为挚友，五位不同风格的女生相遇，在跌跌撞撞中成长，在不妥协的道路上，终于找到自己想要的归属。
