公元712年，唐睿宗改元延和，大唐依旧繁盛寰宇，但繁华之下依然危机四伏、山雨欲来。一股股势力借机点点欲动，更引起民间诡案频发，大理寺少卿卢凌风（杨旭文 饰）和乾陵丞苏无名（杨志刚 饰）又将遇到怎样的志怪谜局？西行之路，境遇难测。
本剧是《报告老板》的番外篇，采用了原班阵容，包括天真老板（张本煜 饰）、“小蘑菇”制片（白客 饰）、机制编剧（小爱 饰）、娘炮导演（子墨 饰）等几人，延续原剧内容，4人的任务还是翻拍各种神剧。第一集叫《定制死神》，取材于《死神来了》系列；第二集叫《东呆西萌》，灵感来自《东邪西毒》系列影片；第三集叫《星球大赞》，恶搞了《星球大战》系列；第四集《归来吧！名侦探》史无前例的COS了动漫名作《名侦探柯南》；第五集《萌化危机》，轻松煽情地搞定了《生化危机》系列。
日本侵略军占领北平，“白家老号”百草厅的秘方成为日军觊觎的对象。决心与日寇周旋到底的白家七爷白景琦（陈宝国饰），当晚就与李香秀（江珊饰）秘密转移了秘方，却遭到杨九红（何赛飞饰）等人的一致反对。坚持抗日的七爷孙子白占元（佟瑞欣饰）逃往解放区参加了八路军。七爷以商会会长的身份，将大批禁运的药品，偷运到抗日前线和解放区。七爷身陷囹圄，李香秀多方斡旋，终判七爷无罪。终于日本投降，举家欢腾。解放大军开进北平，白府上下均受到深刻的思想教育。在“公私合营”运动中，七爷将珍藏百年的“白家秘方”献给了国家。然而白府却因分割家产而人人反目，七爷目睹家中的种种不幸，立下遗嘱，将财产捐献给故宫。 由中国著名电影导演郭宝昌出任编剧和导演的《大宅门2》，不仅继续启用演员阵容强大的原班人马，又增加了江珊、刘蓓、俞飞鸿、王茜、刘斌、佟瑞欣等一批实力派新生力量。在本辑中故事继续围绕医药世家白府展开。这个跟随民族国家一起沉浮变化的大家族，忠实地反映也一同见证了清末、民国、军阀混战、解放等时期的历史过程。
舒城在楚墨两国之战中落败,因为种种原因成为了墨国五皇女莫茴的魂器,失去自我意识的舒城跟随姐姐莫茹回到墨国,面对失而复得的妹妹,莫茹欣喜又忧虑,为了保护亲人和国家她弃医从戎、不断压抑和牺牲自我,甚至为了保护莫茴不惜被砍掉一条手臂,然而山雨欲来风满楼、这一切仿佛都阻挡不了局势的动荡不安。
建文三年，鸡鹅巷的小贼李雾（张云龙 饰）见济南府佥事王克恭携万贯家财平调进入南京城，便盗锦衣百户李东方之名帖潜入王克恭府，梦想着顺利盗宝，在一夜之间坐拥荣华富贵。不料王克恭府中暗流涌动，李雾被迫卷入了一场围绕鱼暝锁展开的前朝火器之争中，原本作为局外人的李雾成为了鱼暝锁的持有者，陷入了漩涡中心。 儿时，将李雾从诏狱中解救的孩童宋真如今已成为锦衣卫陆铮（陈若轩 饰），与李雾成了同僚，相见不相认；和李雾曾同处一个囚室的女童舒棠变成了夜不收刺客，并跟李雾成了间谍夫妻，共同完成夜不收的任务。朝野纷争的阴暗与残酷让三人之间的感情也在连环锁一样的阴谋中经受着考验。当改朝换代的那一刻到来的时候，所有的战事和未解的迷局，都将落下帷幕。
