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肥猫千辛万苦寻回四个弟妹：年轻有为的医生二弟华世杰，大律师三妹婉容，美丽的四妹纪肥猫千辛万苦寻回四个弟妹：年轻有为的医生二弟华世杰，大律师三妹婉容，美丽的四妹纪香，曾误入歧途的五弟丰收。然而好景不长，不幸的事情相继发生了：二弟妻儿因飞机失事双双遇难，世杰伤心过度驾车被撞成重伤；接连的打击使华老太太出现了精神分裂迹象而被送进了医院；三妹婉容的家庭表面风平浪静，内里却酝酿着大风浪；四妹因为疏忽将其苦心经营的婚纱店付之一炬；五弟丰收出狱后处处受人歧视，几乎丧失了面对生活的信心。面对变故，肥猫凭着热情和善良，鼓励亲人们积极渡过难关，他用憨态可掬的笑容告诉每一个人，无论生活给予了我们什么，始终都还是要相信，明天会更好 ，也许吧，也许明天会更好吧

　　洪七公（魏骏杰 饰）原是含着金汤匙出生的富家子弟，然而不满丰衣足食之生活，喜欢四海结交好友，更同丐帮众人交往甚密。丐帮表面平和，内里却分为“净衣”和“污衣”两派，两派之间斗争日益激烈，洪七因爱上了净衣派长老的女儿程雪芯（黄晓燕 饰）而被卷入了斗争之中。
　　段智兴（郑伊健 饰）从小和母亲相依为命，长大后，受母亲所托，他千里迢迢来到云南，只为了寻找生父段王爷。然而，段王爷的弟弟策划了一个阴谋，使得段智兴的母亲最终为救段王爷而命丧黄泉，段智兴因此记恨父亲。洪七公和段智兴是结识多年的好友，彼此之间结下了坚实的友谊，之后却因为《武穆遗书》和奸人挑拨而产生误会，反目成仇。

　　蒙嘉嘉（邓萃雯 饰）和丁香梅（叶童饰）从中学时代开始就斗个不停，比才能比美貌，结婚后蒙嘉嘉住进了屋村，生下一对儿女。而慧黠功利的香梅嫁给了做生意有道的老公住进了半山豪宅，诞下爱女。然而由于老公生意失败不得不屈就搬到屋村。两个同学相遇，关系继续保持微妙，幸好曹美娥（商天娥饰）憨厚不计较，是二人火气的缓兵之药。她们为了各自的老公和孩子不惜斗个死去活来，然而面对外人时又毫不犹豫地站成一线。例如丧妻两年的公务员高永权（姜大卫 饰），他十分看不起这群师奶平日嘴碎的嘴脸，蔑视师奶的作用，被师奶团狠狠批斗，当他回到家中面对自己的破坏王女儿时，渐渐明白师奶不好做。他的小姨小曼（唐宁 饰）自美国回来，一心一意调查好友Yoyo的死因，她把目标锁定在曾经咬定yoyo偷汉的三个师奶身上。。

　　許浚森是O記精英幹探，勇武能幹，深受上司器重及同袍欣賞，但他最終夢想卻是加入飛虎隊。另一名O記精英幹探沈韋力，有着精明頭腦及豐富經驗。二人處事方式雖截然不同，但惺惺相惜，彼此互補不足。警隊遭匪徒埋伏，傷亡慘重，為了找出幕後黑手，浚森放棄夢想留在O記。除此之外，浚森、韋力亦要面對一系列曲折詭秘，刁鑽莫測的逆天奇案！二人利用逆向思考、心理博奕、縝密分析，解構罪犯思維動機！天網恢恢，絕不遺漏！

　　在香港，投身金融、地产、商业是「贴地」举动，富二代王子菲（龚嘉欣饰）却偏爱「离地」，与好友许正伟（陈智燊饰）开设初创科技公司。一次网络骇客事件让子菲见识到IT奇才丁信希（张振朗饰）的厉害，邀他加入公司。信希是一名「离地」毒男，不顾世事，得护士张莱（刘佩玥饰）帮助走出不善沟通的围墙，对她好感渐生；子菲与信希经历分歧，至同心及互补不足，不经意对他产生情愫……子菲本相信科技为世界带来美好，但网络风波相继发生在其父王守勤（李国麟饰）、弟王梓龙（罗梓龙饰）、信希之妹丁信恩（黄心颖饰）身上！

苏美金来自南洋，嫁给港人劳风云，只为改善家人生活，美金初抵香港万分彷徨，无意中更打昏了毫不相识的宋汉文，注册不日，风云日脏病发猝死。美金取香港身份证的美梦成空，美金得风云的租客帮忙，找到了工作，美金以为运气已转好，怎料却在工作 的酱油厂重遇冤家庞小玉，美金后重遇汉文，此时他虽患重病，二人的感情仍慢慢发展起来，一日，被公司辞退的汉文留下字条后便离开了美金，美金再次孤家寡人，小玉之子田建忠觊觎母亲家财，故意追求美金，欲与建邦及嫂李心怡利用美金害死母亲，美金搬进小玉的家，所谓“相见好，同住难”，更何况冤家同住！一般寄人篱下的人若受委屈，都会“打落牙齿和血吞”，美金却凡事据理力争，与小玉势成水火，一日，小玉突然暴毙，建忠力证美金是凶手，美金百辞莫辩……

　　日本侵略军占领北平，“白家老号”百草厅的秘方成为日军觊觎的对象。决心与日寇周旋到底的白家七爷白景琦（陈宝国饰），当晚就与李香秀（江珊饰）秘密转移了秘方，却遭到杨九红（何赛飞饰）等人的一致反对。坚持抗日的七爷孙子白占元（佟瑞欣饰）逃往解放区参加了八路军。七爷以商会会长的身份，将大批禁运的药品，偷运到抗日前线和解放区。七爷身陷囹圄，李香秀多方斡旋，终判七爷无罪。终于日本投降，举家欢腾。解放大军开进北平，白府上下均受到深刻的思想教育。在“公私合营”运动中，七爷将珍藏百年的“白家秘方”献给了国家。然而白府却因分割家产而人人反目，七爷目睹家中的种种不幸，立下遗嘱，将财产捐献给故宫。
　　由中国著名电影导演郭宝昌出任编剧和导演的《大宅门2》，不仅继续启用演员阵容强大的原班人马，又增加了江珊、刘蓓、俞飞鸿、王茜、刘斌、佟瑞欣等一批实力派新生力量。在本辑中故事继续围绕医药世家白府展开。这个跟随民族国家一起沉浮变化的大家族，忠实地反映也一同见证了清末、民国、军阀混战、解放等时期的历史过程。