曾经的一场意外让卫卿（彦希 饰）患上了严重的洁癖症，这恼人的心理疾病让他没有办法正常和异性接触，更别说谈一场甜甜的恋爱了。一次偶然中，卫卿邂逅了名为周是（许晓诺 饰）的女孩，在误打误撞之中和她进行了身体接触，本以为会有巨大反应的卫卿发现，自己对于周是的触碰竟然毫无抵触，于是，他向周是提出了“治疗协议”，希望周是这个独特的存在能够治好自己的洁癖。 此时的周是正被困在一场单恋中无法自拔，卫卿的出现渐渐转移了她的注意力，与此同时，在和周是接触的过程中，卫卿渐渐的被这个活泼乐观的女孩所吸引。
岳千灵（周也 饰）在离职的当天，与暗恋对象，新入职的第九事业部负责人顾寻（林一 饰）擦肩而过，为此，她不惜回到公司，对顾寻大胆追爱，顾寻却冷淡以待，甚至当着全校师生面将岳千灵的告白狠狠拒绝......原来，顾寻早已倾心彪悍飒爽的网友“糯米小麻花”。但谁能想到“糯米小麻花”就是岳千灵。最后知道真相的顾寻不得不开启搞笑与心动并存的“反向追妻路”。
乐观善良的女生郑微（陈瑶 饰）一直暗恋着邻家大哥林静（张丹峰 饰），追随着林静的脚步，郑微考入了林静所在的大学，没想到自己刚到没多久，就收到了林静出国留学的噩耗。在遗憾之中，郑微并没有一蹶不振，而是在期待之中开始了自己多姿多彩的大学生活。 学长陈孝正（杨玏 饰）走进了郑微的生活，随着时间的推移，郑微渐渐爱上了外冷内热的陈孝正，然而，这段恋情却未能够修成正果，为了追随自己的梦想，陈孝正选择了放弃郑微，独自出国深造。一晃眼数年过去，当林静和陈孝正双双回国再度出现在郑微的身边之时，当郑微的好友阮莞（蔡文静 饰）不幸去世之后，郑微平静的生活再度泛起涟漪。
八十年代梁鼎文（任达华饰）接过父亲梁恒（李立群饰）经营的梁记饼店，父亲梁恒和儿子梁家栋（冉旭饰）突发重病，台风灾难接踵而至，弟弟又惹下大祸，妻子宋曼琴（江珊饰）穷极无路，将梁家大屋卖给了觊觎大屋的苏耀庭。梁鼎文大怒将宋曼琴逐出家门，认为其受了苏耀庭之子苏林的蛊惑，宋曼琴悲恨离开。多年后苏耀庭离世，苏林与宋曼琴回到澳门，宋曼琴和梁鼎文因孩子抚养权的问题再生间隙。随着1999年澳门回归，梁鼎文带领一家人历经磨难，日子步入正轨。几年后梁舒（董洁饰）、梁家栋、陈小帅（董晨饰）这几个孩子都已长大成人，大陆建筑设计师文扬（邓飞饰 ）因工作原因寄宿到梁家，文扬与梁舒暗生情愫。梁记出现竞争对手，梁舒助梁记渡过了难关。大澳集团突遇破产危机，苏家梁家为此四处奔波，两家终于冰释前嫌，苏林也归还了梁家大屋房契。台风的到来让梁鼎文与韩雅琪（柯蓝饰）患难见真情，终于喜结连理。转眼间澳门迎来了回归二十周年，梁舒文扬同年举办婚礼。
心医叶平安（刘诗诗 饰）为一桩旧案寻至圣都，因擅用心计，被人视作“巫女”，人人避之不及。大理寺丞元少城（窦骁 饰）出身邙沟贱民区，他冷峻狠戾，时刻抓住机会向上爬。此时，圣都突发命案，一朝廷命官惨死家中。叶平安曾为其治疗失眠顽疾，且正好出现在命案现场，因此被视作杀人凶手。元少城看出此案蹊跷，但仍将叶平安置于死地，以作自己晋阶的“投名状”。可任谁也想不到，叶平安早已在她的复仇之路上，下出了布局的第一颗棋。
本剧是一部描写现代家庭情感的电视剧，导演和主创人员皆为电视剧《红蜘蛛》的原班人马。每两集一个故事，通过对十个具有典型性的“问题家庭”的案例分析，向人们提出警示—该以怎样的态度面对家庭矛盾，以维持家庭的圆满，避免悲剧的发生，促进社会的安定团结。剧中通过十个家庭案件，揭示出个人内心的虚弱，描绘了人们由于情感错位引起的犯罪。导演将通过“情感十戒”向观众警示：每个人都应保持对生存的警戒，坚守生存规范。 该剧延续了《红蜘蛛》的纪实风格，并且加强了整体的艺术性。都晓介绍说，《家庭档案》不完全是纪实，但故事却力求真实，贴近老百姓的生活。为此，在演员的选择上剧组拒绝大腕加盟，选用一些实力很强的演员，除了史可、李婷、刘冠军等几位观众熟悉的演员外，大多数演员都是新面孔。
恩英（刘一含 饰）是个韩国料理师，她与中国击剑选手张林（高曙光 饰）因误会生爱，俩人约定了后续前缘的时间，不料天有不测风云，在约定的时间内张林因突遭意外失约，恩英在这期间生下了两人的爱情结晶湖水。恩英的好友秀泰意外过世，丢下儿子湖真，恩英为生计所迫，开了一家面馆，同时养育着湖水与湖真。不久，积劳成疾的恩英患上癌症，自知不久于人世的恩英托润美（王思懿 饰）带上湖水去中国寻找他的生身父亲张林，而内心龌龊的润美在陷害与其同居多年的男友金宝（娄亚江 饰）后，采用狸猫换太子的卑鄙伎俩，带着湖真前往中国，不明就里的张林与她结了婚。在韩国保育院长大的湖水（尹施允 饰）秉承了妈妈做面的手艺，他越洋来中国寻找从未谋面的父亲......
