该剧以知名法医王雪梅的工作经历为蓝本进行改编，讲述了 一个由挑剔组长尚桀、专注专业的女法医夏萤、万金油痕迹鉴定员李学凯，天然呆信息分析员宋咪，以及富二代心理侧写师英鸣组成的非常规特案组，集齐了局里各种“不靠谱”的人，通过通力合作，他们相继破获了各种离奇的凶杀案，一出手就抓住了逃窜了三四个城市，以制造意外为杀人手段，穷凶极恶的连环杀手，一战成名，特案组之后又接连破获了南山公园的碎尸案，离奇的灭门惨案以及抓获反侦查意识极强的兄弟杀手。
新年已至，欢乐颂22楼每个人的新问题也接踵而来：安迪（刘涛饰）因包奕凡（杨烁饰）迎来情感的新可能，却也面临来自身世及包家内部带来的新困扰；樊胜美（蒋欣饰）尝试起步新生活，却仍难脱离家庭泥淖，对王柏川（张陆饰）处处依赖事事紧逼；曲筱绡（王子文饰）与赵医生（王凯饰）差距仍存 ，分和不断，曲家看似稳定的家庭关系实则危机四伏；邱莹莹（杨紫饰）对应勤（吴昊宸饰）一片痴情，情感经历却令应勤无法接受；关雎尔（乔欣饰）邂逅摇滚青年谢童（邓伦饰）坠入爱河，却遭到父母的激烈反对。
拱马国淘金区四木场，淘金客们要赶在雨季来临前淘到更多的砂金。金老板武建超为退休上岸积攒了数年的砂金被人摸走，又遭遇河段将被吞并的危机，背后操控这一切的是一个绰号为“猫头鹰”的神秘金贩。淘金新手陈保金为追寻哥哥意外死亡的真相，孤身一人来到拱马，却深陷迷局。突如其来的“洗场”，让淘金客们一季的辛苦与期冀付之东流。众人孤注一掷，奔向荒废数十年的姊妹岭老金场做最后一搏。淘金客们闯入深山老林，死亡的阴影一路伴随，而“猫头鹰”也逐渐浮出水面……
2002年，刚毕业的安颜（佟丽娅 饰）被分配到长治县和平中学教书。出身城市的她，起初对乡村学校的教学环境和理念难以适应。但随着与学生的相处以及家访的深入，安颜逐渐认识到乡村教育的重要性并感受到了“被需要”的价值感。她在老校长于阗、现任校长符胜治（康爱石 饰）的感召下，领悟并传承了“守”和“孵”的教育理念，成长为一名远近闻名的优秀教师。2012年，安颜出任和平中学分管后勤的副校长，推动“营养午餐”落地实施。2016年，安颜被启用为易地扶贫搬迁学校的校长。面对薄弱的教学基础和复杂的生源情况，安颜带领一批优秀的乡村教师将问题逐一解决，为孩子们创造了优质的学习环境。以安颜为代表的乡村教师们，步履不停、躬耕不辍，帮助一批批山村学子走向更广阔的天地。
1976年，一场7.8级地震，把王大鸣、林智燕小两口，双双埋在矿医院。六天七夜后，王大鸣获救，醒来得知：身怀六甲的妻子没了，老爸没了。左邻右舍，家家戴孝。在震后忘我工作的日子里，陶瓷厂女工杨艾闯进王大鸣的生活。杨艾父母双亡，大姐全家殁于地震，只撇下个震成了哑巴的小儿子。王大鸣和杨艾做了半路夫妻。王家和林家，已搭伙过成一家子。除了老妈冯兰芝、老丈人林兆瑞、小舅子林智诚、小妹王卫东，刚收养的隔壁刘家俩半大小子，现今又添三个新成员——杨艾两姊妹和小哑巴孙磊。九口人，六个姓，非血缘组合一家子，经过地震、非典、情感纠结及癌症折磨，在改革开放时代变迁中，挣脱震后困厄，最终重建幸福家园。
简兮（袁姗姗 饰）自小和祖母过着相依为命的生活，在祖母无微不至的呵护下，简兮成长为了一个坚强而又乐观的善良女子。长大后的简兮决定去寻找自己的亲生母亲，哪知道不仅被生母拒之门外，还惨遭冷嘲热讽。然而，这并没有令简兮感到绝望，对表演充满了热情的她选择走上了演艺的道路。 凭借着过人的天赋和不懈的努力，简兮的表演终于获得了观众的认可，攀登上事业高峰的她名利双收，还认识了名为唐斐（陈晓 饰）的男子。唐斐浸淫演艺圈多年，早已经对其中的尔虞我诈心灰意冷，简兮的出现让他对人性逐渐恢复了希望，两人由最初的相互看不顺眼转变为了惺惺相惜。
正值抗日战争最艰苦的时期，普通农民吴应德（何政军 饰）从日寇的活人实验中侥幸逃生，并由此加入八路军。在一次行动中，吴用自制的怪枪射杀敌军头目，其造枪才能和果敢胆识得到八路军修械所厂长任如坚（张光北 饰）的认可，遂将吴招至麾下。在厂里，他结识了队长罗克绳（李成儒 饰）、神枪手柳宝（范雷 饰）、兵工专家杨墨（羿坤 饰）、游击队长姚芳（陈丽娜 饰）、女医生江燕（李依玲 饰）等各有所长的同志。大家齐心协力，共同投入优良兵器的研发和改进。而与此同时，以谷野正雄（马卫军 饰）为首的日寇殚精竭虑寻找修械所所在，急于将八路军的蓬勃力量扼杀在萌芽中。 吴应德和伙伴们虽然没有冲锋陷阵在战场最前沿，却依然经历了生死的严峻考验……
