二十五岁的青禾（陈昊宇 饰）从深圳回到阔别已久的故乡。家乡面貌焕然一新，令她有了回乡创业的冲动。而在和外婆（吴彦姝 饰）相伴的日子里，在一粥一饭之间，青禾回忆起在这栋老屋里发生过的一切，她看到了早逝的...
故事发生在民国初期，廖思成（刘小锋 饰）和方天翼（张若昀 饰）是富商顾汉森收养的义子，两人和顾汉森的亲生女儿顾婷（吴婷 饰）一同长大，彼此之间情谊十分深厚。从黄埔军校毕业之后，廖思成前往日本深造，在此期间，他邂逅了美丽的日本女子大岛由美（章雯淇 饰），两人相知相恋，无奈九一八事变爆发，廖思成告别了爱人，回到了祖国。 那一边，勇敢聪慧的方天翼深受戴笠（吴秀波 饰）的喜爱和信赖，戴笠赋予了他“黑狐”的代号，隐藏在此假面之下，方天翼在顾婷和同僚俞梅（李曼 饰）的帮助下，同日本人和汉奸斗智斗勇，可实际上，俞梅和廖思成一样，是隶属于中国共产党的地下党员。
日本侵略军占领北平，“白家老号”百草厅的秘方成为日军觊觎的对象。决心与日寇周旋到底的白家七爷白景琦（陈宝国饰），当晚就与李香秀（江珊饰）秘密转移了秘方，却遭到杨九红（何赛飞饰）等人的一致反对。坚持抗日的七爷孙子白占元（佟瑞欣饰）逃往解放区参加了八路军。七爷以商会会长的身份，将大批禁运的药品，偷运到抗日前线和解放区。七爷身陷囹圄，李香秀多方斡旋，终判七爷无罪。终于日本投降，举家欢腾。解放大军开进北平，白府上下均受到深刻的思想教育。在“公私合营”运动中，七爷将珍藏百年的“白家秘方”献给了国家。然而白府却因分割家产而人人反目，七爷目睹家中的种种不幸，立下遗嘱，将财产捐献给故宫。 由中国著名电影导演郭宝昌出任编剧和导演的《大宅门2》，不仅继续启用演员阵容强大的原班人马，又增加了江珊、刘蓓、俞飞鸿、王茜、刘斌、佟瑞欣等一批实力派新生力量。在本辑中故事继续围绕医药世家白府展开。这个跟随民族国家一起沉浮变化的大家族，忠实地反映也一同见证了清末、民国、军阀混战、解放等时期的历史过程。
娱乐公司总监的海灿海归回国，因巧合认识了老师雨彤，发现她手上的疤痕，发现她可能是自己一直要找的儿时玩伴，于是接近雨彤。而雨彤其实具有另两重人格，一种擅长拳脚功夫的阿健，另一种是美艳动人雷凯莉，因跳舞视频和海灿的好友毛峰导演走在了一起。偶然间，海灿发现雨彤就是自己要找的人，并得知她的多重人格。通过进一步接触，得知雨彤是在领养家庭里被养母虐待致病。从此海灿日日守护，两人恋爱，而在海灿前女友的多重打击下，雨彤决定离开海灿。此时，雷凯莉趁虚而入，夺下了身体的主控权，逐渐走红，海灿想要雨彤回到身边，却遭遇车祸，忘记了雨彤，误以为自己跟前女友复合。周围人的关心唤醒了雨彤，雨彤变身成阿健，打醒海灿，海灿回到雨彤身边，帮助雨彤治疗，治愈了雨彤内心的伤痛，两人不离不弃，赢得幸福人生
