新年已至，欢乐颂22楼每个人的新问题也接踵而来：安迪（刘涛饰）因包奕凡（杨烁饰）迎来情感的新可能，却也面临来自身世及包家内部带来的新困扰；樊胜美（蒋欣饰）尝试起步新生活，却仍难脱离家庭泥淖，对王柏川（张陆饰）处处依赖事事紧逼；曲筱绡（王子文饰）与赵医生（王凯饰）差距仍存 ，分和不断，曲家看似稳定的家庭关系实则危机四伏；邱莹莹（杨紫饰）对应勤（吴昊宸饰）一片痴情，情感经历却令应勤无法接受；关雎尔（乔欣饰）邂逅摇滚青年谢童（邓伦饰）坠入爱河，却遭到父母的激烈反对。
在一个寂静的夜晚，荒郊野外，娱乐圈二线女星田净植（吴倩 饰）驾驶的汽车和迎面而来的货车相撞。诡异的是，货车上搭载着一具棺材，净植的血流到棺材里，居然让躺在里面的人复活了！那个人名叫薛灵乔（金泰焕 饰），是一个不会生病也不会受伤的“基因突变人”。他行走人世四百多年，一百年前遭人陷害放干了身体里的血，随后被关在棺材里。薛灵乔救助了昏迷的田净植，此后几经周折更住到了后者的家里。 突如其来的男友让田净植不知所措，而围绕薛灵乔的阴谋和秘密也逐渐浮出水面……
剧集用“六度分割”理论串联起三个不同的爱情故事：向言（何蓝逗 饰）和林衡宇（曹煜辰 饰）是“命中注定”，林衡宇是独身主义，却因为向言愿意走进婚礼的殿堂；谈诗诗（梁颂晴 饰）和是然（吴海 饰）是“非你不可”，他们相差六岁，是然努力的目标就是有朝一日和谈诗诗并肩而立；路念（靳阳阳 饰）和蒋旗（王浩歌 饰）是“一见钟情”，他们都善于伪装，蒋旗小心翼翼地靠近只为给路念绝对的安全感。
世纪之交的老北京城，巍巍大清气数将尽，苟延残喘。各方势力相继抬头，救国救亡的队伍中各类投机分子时隐时没。老北京城的一个角落里，王利发（陈宝国 饰）经营的裕泰茶馆见证着时代每一个席位的变化，更收纳了汹涌大潮之下多姿百样的平凡众生相。没落势力的庞太监（张惠中 饰）、松二爷（ 石小满 饰），紧抱时代大腿的宋恩子（梁天 饰）、吴翔子（刘惠 饰），以民族救亡为己任的秦二爷（谢刚 饰），生活在底层的社会渣滓刘麻子（崔杰 饰）。三教九流，世间百态，汹涌的历史洪流之中，一出令人唏嘘不已的悲喜剧…… 本片根据老舍的经典话剧名作改编。
唐贞观年间， 西凉 叛乱， 李世民 御驾亲征，被敌帅 苏宝同 围困在锁阳城， 主帅 ， 薛仁贵 也被 苏宝同 的毒刀所害，命在旦夕。 薛仁贵 之子 薛丁山 获知父亲遇难，参加了二路平乱大军，西去救父。 一路上， 薛丁山 收服山贼窦一虎、大战 苏宝同 ，最终将薛仁贵和 李世民 从 锁阳城 救出。 李世民 班师回朝，留下薛氏父子继续平乱。 苏宝同 搬来救兵并派出手下大将樊洪前去挑战。 樊洪之女 樊梨花 对 薛丁山 一见钟情，不惜和家人反目，献关投薛。 薛丁山 却听信谄言，误以为 樊梨花 是杀父害兄的不义之人，将 樊梨花 赶出唐营。后来在 程咬金 等人的撮合帮助下，上演了“三休三请 樊梨花 ”的动人故事。最终几经离合， 薛丁山 和 樊梨花 终于结为夫妻。在他们的共同努力下，唐军终于平定了 西凉 之乱。
出身乡野的野生少女施花花（吕小雨饰），身怀武艺、精通“十八般武艺”，在独自下山历练途中，应下师傅“九九八十一善”的承诺。初入大都市，误打误撞闯成为企业代言人，并行侠仗义救下双面霸总周知斐（罗正饰）。而这位霸总正因陷入家族争斗焦头烂额、引发内心创伤复现。一份看似偶然却又充满命运奇缘的故事就此展开。两人反差极强的成长环境、生活态度、生活方式，在互相碰撞中得到和谐和治愈，在亲情、友情、爱情的包围和循环中，两人最终都完成了各自的成长命题，成就了一段最适合对方的美好爱情。
